Rischio a lungo termine di malattie autoimmuni dopo la vaccinazione SARS-CoV2 a base di mRNA in uno studio di coorte coreano, nazionale, basato sulla popolazione
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L'associazione a lungo termine tra la vaccinazione 2019 (COVID-19) a base di mRNA e lo sviluppo di malattie autocolettive del tessuto connettivo (AI-CTD) rimane poco chiara. In questo studio di coorte a livello nazionale basato sulla popolazione che ha coinvolto 9.585.803 individui, miriamo a determinare se l'incidenza delle ID-IDC è associata alla vaccinazione mRNA. Lo studio copre oltre 1 anno di osservazione e analizza ulteriormente il rischio di AI-CTD stratificando i dati demografici e i profili di vaccinazione e trattando la vaccinazione di richiamo come covariata variabile nel tempo. Riportiamo che il rischio di sviluppare la maggior parte degli AI-CTD non è aumentato in seguito alla vaccinazione contro l'mRNA, ad eccezione del lupus eritematoso sistemico con un rischio di 1,16 volte negli individui vaccinati rispetto ai controlli. Risultati comparabili sono stati riportati nelle analisi stratificate per età, sesso, tipo di vaccino mRNA e storia precedente della vaccinazione non mRNA. Tuttavia, una vaccinazione di richiamo è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni AI-CTD tra cui alopecia areata, psoriasi e artrite reumatoide. Nel complesso, concludiamo che le vaccinazioni a base di mRNA non sono associate ad un aumentato rischio della maggior parte degli AI-CTD, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per quanto riguarda la sua potenziale associazione con determinate condizioni.
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L'associazione a lungo termine tra la vaccinazione 2019 (COVID-19) a base di mRNA e lo sviluppo di malattie autocolettive del tessuto connettivo (AI-CTD) rimane poco chiara. In questo studio di coorte a livello nazionale basato sulla popolazione che ha coinvolto 9.585.803 individui, miriamo a determinare se l'incidenza delle ID-IDC è associata alla vaccinazione mRNA. Lo studio copre oltre 1 anno di osservazione e analizza ulteriormente il rischio di AI-CTD stratificando i dati demografici e i profili di vaccinazione e trattando la vaccinazione di richiamo come covariata variabile nel tempo. Riportiamo che il rischio di sviluppare la maggior parte degli AI-CTD non è aumentato in seguito alla vaccinazione contro l'mRNA, ad eccezione del lupus eritematoso sistemico con un rischio di 1,16 volte negli individui vaccinati rispetto ai controlli. Risultati comparabili sono stati riportati nelle analisi stratificate per età, sesso, tipo di vaccino mRNA e storia precedente della vaccinazione non mRNA. Tuttavia, una vaccinazione di richiamo è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni AI-CTD tra cui alopecia areata, psoriasi e artrite reumatoide. Nel complesso, concludiamo che le vaccinazioni a base di mRNA non sono associate ad un aumentato rischio della maggior parte degli AI-CTD, anche se sono necessarie ulteriori ricerche per quanto riguarda la sua potenziale associazione con determinate condizioni.
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L'infezione da sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) si traduce nello sviluppo della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), e si è diffusa a livello globale dal 2020. Il COVID-19 è emerso come una notevole pandemia, causando un onere sostanziale sulla salute pubblica, poiché il 50% della popolazione mondiale è stata infettata da essa, secondo un sondaggio di sieroprevavalenza globale 1del 2022
Poco dopo l'epidemia di COVID-19, i vaccini sono emersi come un intervento cruciale per affrontare la pandemia. Questi vaccini sono stati sviluppati principalmente da due principali piattaforme tecnologiche che replicano vettori adenovili incompetenti e mRNA 3. In particolare, sebbene l'efficacia del vaccino diminuisca nel tempo e come varianti di virus come Omicron, i vaccini COVID-19 a base di mRNA mostrano un'efficacia generalmente significativa, prevenendo il 46-92% delle infezioni da SARS-CoV-2, 74-87% dei ricoveri e il 62-92% delle malattie gravi, come definito dai criteri del National Institutes of Health 4. Inoltre, recenti ricerche cliniche o revisioni sistematiche relative ai vaccini con mRNA COVID-19 hanno confermato i loro profili di sicurezza generalmente favorevoli 5,6,7.
Sebbene il vaccino COVID-19 abbia svolto un ruolo cruciale nella lotta contro la pandemia, il vaccino mRNA COVID-19 è anche associato a eventi avversi, in particolare complicazioni cardiache come myo e pericardite 8,9,10. In particolare, è stata attivamente studiata la potenziale associazione tra il vaccino mRNA COVID-19 e le malattie autoimmuni del tessuto connettivo (AI-CTD). Alcune malattie autoimmuni sistemiche, come l'epatite autoimmune e le nefropatie, sono state identificate come potenzialmente associate ai vaccini mRNA 1111,12. Mentre studi precedenti hanno suggerito un'associazione tra i vaccini mRNA e diverse malattie autoimmuni sistemiche, ci sono studi limitati che dimostrano lo sviluppo di AI-CTD dopo la vaccinazione mRNA in grandi popolazioni per un periodo di 1 anno, nonostante la bassa incidenza e il lento sviluppo di AI-CTD. Queste incertezze e gli effetti avversi dei vaccini contro l'mBRNA hanno aumentato lo scetticismo pubblico riguardo alla vaccinazione e hanno reso necessaria un'analisi rischio-beneficio della vaccinazione.
In questo studio, miriamo a determinare se l'incidenza di AI-CTD è associata alla vaccinazione mRNA contro SARS-CoV2.
I risultati
La popolazione di studio
La coorte principale è stata istituita combinando i database del National Health Insurance Service (NHIS) e della Korea Disease Control and Prevention Agency (KDCA), che comprendevano i dati sanitari di circa il 99% dell'intera popolazione coreana e la diagnosi COVID-19 e i profili di vaccinazione. In totale, sono stati inclusi 9.258.803 individui che avevano ricevuto almeno una dose del vaccino COVID-19 a base di mRNA (Fig. 11). Poiché i vaccini COVID-19 sono stati somministrati a livello nazionale in Corea del Sud, la percentuale di individui non vaccinati era minima di 13. Pertanto, l'uso di individui non vaccinati come comparatori avrebbe potuto portare a una selezione impropria della coorte e a potenziali pregiudizi di selezione. Di conseguenza abbiamo stabilito una coorte di controllo storica all'interno di individui vaccinati con mRNA, ma il periodo osservazionale è stato spostato indietro di 2 anni dalla data della prima dose di vaccinazione mRNA della coorte di controllo storica. In totale, 4.445.333 e 4.444.932 pazienti sono stati inclusi rispettivamente nelle coorti di vaccinazione e di controllo storico e sono stati osservati per un anno. Le caratteristiche demografiche e generali di salute di ciascuna coorte sono riassunte nella tabella 11. Le covariate sono state ben bilanciate dopo la probabilità inversa di ponderazione del trattamento (IPTW). I profili di vaccinazione COVID-19, come il tipo di vaccino mRNA o la storia della vaccinazione non mRNA, sono riassunti nella Tabella Supplementare 11. I tempi medi di follow-up per la vaccinazione e le coorti di controllo storico sono stati rispettivamente di 471,24 – 66,16 giorni e 471.28 '66,15 giorni.
- Fig. 1: Flowchart della selezione della popolazione di studio.Questo studio di coorte basato sulla popolazione a livello nazionale ha combinato i dati dell'Agenzia coreana per il controllo e la prevenzione delle malattie (KDCA) e della coorte COVID-19 del National Health Insurance Service (NHIS) (coorte K-COV-N). Lo studio ha incluso circa il 20% della popolazione totale sudcoreana. Questa coorte primaria comprendeva tutti gli individui vaccinati con almeno una dose del vaccino COVID-19 a base di mRNA (BNT162b2, Pfizer-BioNTech; mRNA-1273, Moderna) fino al 31 dicembre 2022. Successivamente, la metà della coorte primaria è stata estratta per stabilire la coorte di vaccinazione e l'indice dello studio è stato definito come la data della prima dose del vaccino COVID-19 a base di mRNA. Una coorte di controllo storico è stata stabilita estraendo l'altra metà della coorte primaria come controllo, e il suo indice di studio è stato assegnato come data della prima dose del vaccino COVID-19 a base di mRNA meno 2 anni. Un totale di 4.445.333 vaccinazioni e 4.444.932 coorti di controllo sono state selezionate e osservate fino al 31 dicembre 2022 e al 31 dicembre 2020, rispettivamente. Abbreviazioni: COVID-19, malattia da Coronavirus 2019.
Immagine a grandezza naturaleTabella 1 Caratteristiche di salute demografiche e generali della coorte di vaccinazione COVID-19 e della coorte di controllo storica prima e dopo la ponderazione del trattamento di probabilità inversaTavolo a grandezza naturaleMalattie del tessuto connettivo autoimmune dopo la vaccinazione mRNA
I grafici cumulativi per gli AI-CTD sono mostrati in Fig. 22, con Fig supplementare. 1 fornire ulteriori dettagli, tra cui l'incidenza cumulativa per i risultati di controllo positivi e negativi, nonché il numero cumulativo di eventi per ogni punto temporale. I rischi di sviluppare gli AI-CTD incidenti nella vaccinazione e nelle coorti di controllo storico sono indicati nella Fig. - 3. Per mitigare il rischio di errore di tipo I indotto da confronti multipli, abbiamo utilizzato una correzione Bonferroni per 27 risultati predefiniti e abbiamo utilizzato un intervallo di confidenza corretto del 99,81% (99% CI) per determinare la significatività statistica. Gli individui che avevano il vaccino mRNA COVID-19 non hanno comportato rischi più elevati di sviluppare la maggior parte degli AI-CTD come l'alopecia areata (hazard ratio aggiustato [aHR], 1.00; 95% CI, 0,96-1,04), alopecia totalis (aHR, 0,79; 99% CI, 0,68-0,93), psoriasi (aHR, 0,80; 99% CI, 0,77-0.8)L'anticorpo citoplasmatico (ANCA) ha associato la vasculite (aHR, 1,09; 99% IC, 0,72-1,66), sarcoidosi (aHR, 1,06; 95% CI, 0,78-1,44), Behcet (aHR, 0,69; 99% CI, 0,58-0,82), malattia di Crohn (aHR, 0,92; IC 99%, 0,77-1,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,099).AHR, 0,86; 99% CI, 0,84-0,89), sclerosi sistemica (aHR, 1.01; 99% IC, 0,73–1,38), sindrome di Sjogren (aHR, 1.07; 95% CI, 0,96-1,18), anchilosing spondilite (aHR, 0,95; 99% CI, 0,87-1,04, dermato/polimiositi.(aHR, 1.53; 95% CI, 0.90-2,60). Tuttavia, gli individui nella coorte di vaccinazione mRNA erano a rischio considerevolmente più elevato di sviluppare lupus eritematoso sistemico (LES) (aHR, 1,16; 95% CI, 1,02-1,32), rispetto a quelli della coorte di controllo storica.
- Fig. 2: Incidenze cumulative di esiti delle malattie connettive autoimmuni del tessuto connettivo.Il grafico dell'incidenza cumulativa mostra l'incidenza cumulativa delle malattie autoimmuni del tessuto connettivo nel COVID-19 a base di mRNA e nella coorte di controllo storico. L'area ombreggiata mostra un intervallo di confidenza del 95% per le incidenze cumulative. Ulteriori informazioni, tra cui l'incidenza cumulativa per i risultati di controllo positivi e negativi, nonché il numero cumulativo di eventi per ogni punto temporale, sono state presentate in Fig supplementare. 11. Abbreviazione: ANCA, anticorpo citoplasmatico antineutrofico; COVID-19, malattia da coronavirus 2019.
Immagine a grandezza naturale- Fig. 3: Rischi di disturbi autoimmuni della pelle e del tessuto connettivo incidente nella coorte di vaccinazione COVID-19 a base di mRNA rispetto alla coorte di controllo storica.Per ridurre al minimo le differenze nelle caratteristiche di base tra la vaccinazione e le coorti di controllo storiche, le covariate predefinite, tra cui la demografia, lo stato socioeconomico e le comorbidità, erano bilanciate utilizzando la probabilità inversa di ponderazione del trattamento. Successivamente, l'incidenza nella coorte vaccinale rispetto a quella della coorte di controllo storica è stata stimata utilizzando l'analisi dei rischi proporzionali multivariabili di Cox dopo l'aggiustamento per tutte le covariate predefinite. Il terreno forestale raffigura rapporti di rischio adeguati (aHR) in individui con vaccinazione COVID-19 a base di mRNA rispetto ai controlli storici, con l'intervallo di confidenza (CI) aggiustato al 99,81% per la correzione Bonferroni ma presentato come CI al 99% per semplicità. La stima del punto (al centro) rappresenta l'aHR e la linea orizzontale (error bar) mostra l'intervallo dell'IC del 99%. Il tasso di incidenza è stato calcolato come il numero di eventi diviso per 10.000 persone-anno, con la popolazione a rischio anche presentata. Abbreviazioni: aHR, hazard ratio regolato; ANCA, anticorpo citoplasmatico antineutrofico; CI, intervallo di confidenza; COVID-19, malattia da coronavirus 2019; HR, hazard ratio.
Immagine a grandezza naturaleConvalida dei risultati utilizzando risultati di controllo positivi e negativi
Per convalidare questi risultati, abbiamo valutato i rischi di risultati di controllo positivi e negativi associati alla vaccinazione mRNA. Per i risultati di controllo positivo, il rischio di miocardite (aHR, 7,20; 99% CI, 4.37-11,86), pericardite (aHR, 2,75; IC 99%, 1.95-3,83) e la sindrome di Guillain-Barre (aHR, 1,62; 95% IC, 1.16-2,26) sono stati considerevolmente più alti nella coorte di vaccinazione rispetto alla coorte di controllo storica (Fig. 33). Al contrario, il rischio di avere esiti di controllo negativi non è stato considerevolmente più alto nella coorte di vaccinazione rispetto alla coorte di controllo storica (tubo benigno della pelle (aHR, 1,02; 95% CI, 1,00-1,05), melanoma in situ (aHR, 1,21; 95% IC, 0,64-2,29) e perforazione della membrana timpanica (aHR, 0,84; IC 99%, 0,77-0,91).
Analisi stratificata per sesso, età e profilo vaccinale
Nelle analisi dei sottogruppi, abbiamo confrontato le coorti di vaccinazione e controllo storico stratificate per sesso, età (-40 vs. 40), tipo di vaccino COVID-19 a base di mRNA (BNT162b2, Pfizer-BioNTech vs. mRNA-1273, Moderna), stato di vaccinazione incrociata con qualsiasi storia di vaccinazione COVID non mRNA (ChAdOx1 nCoV-19 [AZD1222], Oxford-AstraZeneca o Ad26.COV2.S, Janssen-Johnson e altri In generale, non vi erano differenze significative tra le due coorti nelle analisi del sottogruppo per la maggior parte dei risultati (Figs. 4 – 5), con Fichi Supplementari. 2 – 11 fornendo ulteriori dettagli per ogni analisi stratificata. Tuttavia, le donne che avevano ricevuto il vaccino mRNA avevano un rischio significativamente più elevato di sviluppare BP (aHR, 2,67; 95% CI, 1,11-6,42) (Fig. 4 a, b). Inoltre, di età inferiore a 40 anni che avevano subito la vaccinazione con mRNA tendeva ad avere un rischio più elevato di sviluppare BP (aHR, 1,53; 95% CI, 0,90-2,61) (Fig. 4 c, d). Nell'analisi stratificata basata sul tipo di vaccino mRNA ricevuto, gli individui che hanno ricevuto il vaccino BNT162b2 avevano un rischio significativamente più elevato di sviluppare SLE (aHR, 1,18; 95% CI, 1,02-1,36) (Fig. 5 a, b). Inoltre, la vaccinazione incrociata con vaccini non mRNA non ha influenzato in modo indipendente il rischio incidente di qualsiasi AI-CTD (Fig. 5 c, d). Nelle analisi in base allo stato della diagnosi di COVID-19, l'incidenza non era più alta per quasi tutti gli AI-CTD, ad eccezione di SLE in individui con diagnosi di COVID-19 (aHR, 1,23; 95% CI, 1,05-1,44). 6 e 7).
- Fig. Analisi stratificate dei rischi di disturbi del tessuto connettivo autoimmune incidente nella coorte di vaccinazione COVID-19 a base di mRNA rispetto alla coorte di controllo storica in base al sesso e all'età.L'appezzamento forestale raffigura rapporti di rischio aggiustati (aHR) e intervalli di confidenza del 99% (CI) in individui con vaccinazione COVID-19 a base di mRNA rispetto ai controlli storici. La stima del punto (al centro) rappresenta l'aHR e la linea orizzontale (error bar) mostra l'intervallo dell'IC del 99%. I rischi incidenti di esiti di malattia autoimmune sono stati stratificati dal sesso (aa) maschio o (b) femminile) e dall'età (cc) - 40 anni o (d) ? 40 anni. Ulteriori dettagli, tra cui le risorse umane non rettificate e la popolazione a rischio, sono stati forniti in cifre supplementari; sottogruppo maschile (Fig supplementare. 22), sottogruppo femminile (Figmentario Supplementare. 33), sottogruppo di età superiore a 40 anni (Supplementary Fig. 44), e sottogruppo di età superiore a 40 anni (Supplementary Fig. 5) - Si tratta di un'azienda. Abbreviazioni: aHR, rapporto di rischio regolato; ANCA, anticorpo citoplasmatico antineutrofico; CI, intervallo di confidenza; COVID-19, malattia da coronavirus 2019.
Immagine a grandezza naturale- Fig. Analisi stratificate dell'incidenza delle malattie autoimmuni del tessuto connettivo nella coorte di vaccinazione COVID-19 a base di mRNA rispetto alla coorte di controllo storica in base al tipo di vaccino mRNA e alla storia della vaccinazione incrociata con vaccinazione non mRNA prima dell'indice dello studio.L'appezzamento forestale raffigura rapporti di rischio aggiustati (aHR) e intervalli di confidenza del 99% (CI) in individui con vaccinazione COVID-19 a base di mRNA rispetto ai controlli storici. La stima del punto (al centro) rappresenta l'aHR e la linea orizzontale (error bar) mostra l'intervallo dell'IC del 99%. I rischi incidenti di esiti di disturbo autoimmune sono stati stratificati dal tipo di vaccino mRNA (aa) BNT162b2 o bb) mRNA-1273) e dalla storia della vaccinazione incrociata (cc) Solo vaccinazione mRNA o (d) mediante vaccinazione anti-mRNA con vaccinazione non mRNA (AZD12222 o Ad26.COV2.S). Ulteriori dettagli, tra cui le risorse umane non rettificate e la popolazione a rischio, sono stati forniti in cifre supplementari; sottogruppo che ha ricevuto il vaccino BNT162b2 (Fig integrativo. 8), sottogruppo che ha ricevuto il vaccino mRNA-1273 (Supplementary Fig. 9), sottogruppo che ha ricevuto solo vaccini a base di mRNA (Supplementary Fig. 10), e sottogruppo che aveva una storia di cross-vaccinazione con qualsiasi vaccino non mRNA (Supplementary Fig. 11). Abbreviazioni: aHR, rapporto di rischio regolato; ANCA, anticorpo citoplasmatico antineutrofico; CI, intervallo di confidenza; COVID-19, malattia da coronavirus 2019.
Immagine a grandezza naturaleLa vaccinazione di Booster
In totale, 2.284.342 individui hanno avuto la vaccinazione di richiamo mRNA (3a dose di vaccinazione con mRNA) tra la coorte vaccinale. Nelle analisi di pericolo proporzionale di Cox estese che trattano la vaccinazione di richiamo come vivane variabile nel tempo, il rischio di alopecia areata (aHR, 1,12; 99% CI, 1,05-1,19), psoriasi (aHR, 1,16; 95% CI, 1,06-2,07) e artrite reumatoide (aHR, 1,14; IC 99%, 1.08-1,21) erano maggiori negli individui che avevano una vaccinazione di richiamo rispetto a quelli che non avevano (Fig. 6).
- Fig. 6: Rischi di malattie del tessuto connettivo autoimmune incidente all'interno della coorte di vaccinazione COVID-19 a base di mRNA secondo la storia precedente della vaccinazione di richiamo.Il terreno forestale raffigura rapporti di rischio adeguati (aHR) con intervalli di confidenza del 99% (CI) in individui all'interno della coorte di vaccinazione secondo la precedente storia della vaccinazione di richiamo, definita dalla somministrazione della terza dose aggiuntiva del vaccino COVID-19 a base di mRNA dopo il completamento della serie primaria a due dosi dello stesso vaccino COVID-19 a base di mRNA. La stima del punto (al centro) rappresenta l'aHR e la linea orizzontale (error bar) mostra l'intervallo dell'IC del 99%. Tra la coorte vaccinale, 2.28.442 individui sono stati vaccinati con una dose di richiamo e le analisi di pericolo proporzionale di Cox estese che trattano la vaccinazione di richiamo come una covariata variabile nel tempo sono state condotte per la variabilità dello stato di vaccinazione durante il periodo di osservazione. Il numero di eventi di esiti da malattia autoimmune e la popolazione a rischio sono stati presentati per ciascun gruppo diviso in base allo stato di vaccinazione di richiamo, con il numero di eventi specificamente mostrati prima e dopo la vaccinazione di richiamo negli individui con gruppo di vaccinazione di richiamo. Abbreviazioni: aHR, hazard ratio regolato; ANCA, anticorpo citoplasmatico antineutrofico; CI, intervallo di confidenza; COVID-19, malattia da coronavirus 2019; HR, hazard ratio.
Immagine a grandezza naturaleLa discussione
BNT162b2 e mRNA-1273 sono stati i primi vaccini all'mRNA approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per combattere il COVID-19 14. Mentre studi precedenti hanno suggerito che le vaccinazioni non mRNA o le infezioni da COVID-19 aumentano il rischio di pazienti che sviluppano malattie autoimmuni, i dati sugli effetti a lungo termine della somministrazione di vaccino mRNA sugli AI-TCD sono scarsi 15,16,17. Il nostro studio ha studiato l'effetto della vaccinazione mRNA sul verificarsi di AI-CTD osservando almeno un periodo di 1 anno in un contesto nazionale basato sulla popolazione comprendente oltre 8 milioni di individui. In questa analisi, l'incidenza della maggior parte degli AI-CTD non è stata associata alla vaccinazione mRNA. Tuttavia, abbiamo osservato un aumento del rischio di sviluppare alcuni AI-CTD dopo la vaccinazione di richiamo.
In precedenza non abbiamo riportato alcuna differenza significativa nel rischio di sviluppare AI-CTD tra il gruppo di vaccinazione mRNA e il gruppo di controllo storico in un follow-up medio di 100 giorni 18. I nostri risultati sono stati generalmente allineati con lo studio precedente, ma abbiamo trovato alcune lacune in un aumento del rischio di alcuni AI-CTD, incluso il LES. Ciò può essere attribuito a differenze nelle caratteristiche demografiche della popolazione dello studio e periodi osservazionali in tutti gli studi. Dato il corso indolente di AI-CTD, questi risultati suggeriscono che la sorveglianza a lungo termine per lo sviluppo di AI-CTD dopo la vaccinazione mRNA può essere giustificata.
Sebbene l'associazione tra la vaccinazione contro l'mRNA e lo LES rimanga poco chiara, ci sono stati casi in cui lo LES si è sviluppato dopo la vaccinazione con mRNA 19. la vaccinazione mRNA porta a livelli elevati di anticorpi antidsDNA plasmatici e l'auto-DNA extracellulare influenza la patogenesi degli AI-CTD, incluso SLE 20,21. Un altro studio ha rilevato che le vaccinazioni di richiamo aumentano il DNA circolante senza cellule delle cellule B, cellule T e monociti 22. Inoltre, il rischio osservato di LES variava in base al tipo di vaccino mRNA e alla storia della vaccinazione non mRNA. Sono necessari ulteriori studi per chiarire se fattori come la dose di mRNA possono contribuire a queste differenze 23,24.
L'associazione tra la vaccinazione BP e mRNA rimane da chiarire, tuttavia, la popolazione femminile vaccinata mostra un rischio di sviluppo della BP di 2,67 volte superiore rispetto alla popolazione femminile non vaccinata nell'analisi del sottogruppo stratificata dal sesso. La serie di casi negli Stati Uniti di eruzioni vesciche subepidermiche (incluse la BP) dopo la vaccinazione con mRNA ha riferito che era più comune nelle donne e dopo i 40 anni 25. Allo stesso modo, il nostro studio tendeva ad un rischio più elevato di BP nelle donne e nei pazienti di età superiore ai 40 anni successivi alla vaccinazione mRNA rispetto ai controlli storici. Questo risultato può suggerire la necessità di monitorare lo sviluppo della BP nelle donne che hanno ricevuto vaccini a base di mRNA.
Inoltre, il nostro studio ha rilevato che la vaccinazione di richiamo era associata ad un aumentato rischio di sviluppare alcuni AI-CTD, come l'alopecia areata, la psoriasi e l'artrite reumatoide, anche se la dimensione dell'effetto era piccola. Questa scoperta potrebbe essere associata a riacutizzazioni autoimmuni a seguito ripetute vaccinazioni all'mRNA, che possono causare malattie subcliniche a diventare attive e diagnosticate 26.27,28. Il risultato del nostro studio può indicare la necessità di un ulteriore monitoraggio durante la somministrazione di vaccinazioni di richiamo. Tuttavia, dovrebbe essere interpretato con cautela a causa del potenziale effetto del vaccino sano. Inoltre, le vaccinazioni di richiamo hanno mostrato una sicurezza sostanziale e potenziali benefici nel migliorare la risposta immunitaria umorale prevenendo la diagnosi di COVID-19 o riducendo la gravità della malattia. Inoltre, una dose aggiuntiva del vaccino potrebbe servire come strategia per affrontare la limitazione della sua efficacia in declino nel tempo 30. Pertanto, i nostri risultati non sono sufficienti a scoraggiare la vaccinazione di richiamo e suggeriscono che un monitoraggio regolare e a lungo termine può essere necessario per garantire la diagnosi precoce e la gestione di eventuali rischi emergenti associati a ripetute vaccinazioni.
Questo studio ha diversi punti di forza. In primo luogo, abbiamo utilizzato i dati medici nazionali di 10 milioni di persone e informazioni nazionali sull'infezione da COVID-19 e sui profili di vaccinazione. In secondo luogo, il rischio di IA-TCD incidente è stato misurato con un ampio campione e un periodo di osservazione più lungo, superiore al periodo di follow-up medio di 471 giorni, rispetto a quello utilizzato negli studi precedenti 18. In terzo luogo, abbiamo progettato una coorte di controllo storica per ridurre al minimo il bias di selezione e ha esaminato l'affidabilità dell'analisi valutando i controlli positivi e negativi. In quarto luogo, abbiamo considerato diversi fattori confondenti come il sesso, l'età, il tipo di vaccino all'mRNA, la vaccinazione incrociata e lo stato di diagnosi COVID-19 per considerare i loro potenziali impatti e hanno progettato un'analisi che tratta la vaccinazione di richiamo come una covariata che varia nel tempo per spiegare la sua variabilità durante l'osservazione.
Tuttavia, questo studio ha dei limiti. In primo luogo, l'analisi è stata condotta su individui appartenenti a un singolo gruppo etnico. Poiché i polimorfismi a singolo nucleotide associati alle malattie autoimmuni variano in base all'etnia, i nostri risultati potrebbero non essere generalizzabili ad altre popolazioni di 31. In secondo luogo, anche se il nostro studio ha uno dei periodi di follow-up più lunghi tra gli studi sui vaccini di mRNA riportati fino ad oggi, questa durata può ancora essere considerata troppo breve, dato che lo sviluppo di AI-CTD può richiedere anni o decenni dopo l'esposizione al trigger 32. Inoltre, il periodo di osservazione di 2 anni prima della data dell'indice potrebbe non essere stato sufficientemente lungo per identificare le IATC preesistenti a causa del loro esordio indolente. Pertanto, alcuni casi di incidenti in questo studio avrebbero potuto avere avuto il loro inizio prima dell'osservazione. In terzo luogo, considerando il declino globale dell'uso dei servizi sanitari durante la pandemia di COVID-19, alcuni risultati di interesse potrebbero essere stati sottodiagnosticati durante questo periodo di 33,34. Tuttavia, abbiamo studiato i risultati del controllo negativo per affrontare queste preoccupazioni. In quarto luogo, potenziali casi errati relativi all'utilizzo dei dati di affermazione del codice ICD-10 potrebbero essere esistenti nel nostro studio. Per mitigare questo rischio, abbiamo considerato i pazienti con tre o più visite sotto lo stesso codice ICD-10 come aventi AI-CTD.
In conclusione, i risultati del nostro studio suggeriscono che la vaccinazione mRNA non è generalmente associata a un rischio più elevato della maggior parte degli AI-CTD. Tuttavia, dato che il rischio di SLE e BP è stato aumentato in determinate condizioni demografiche come età e sesso, il monitoraggio a lungo termine è necessario dopo la vaccinazione mRNA per lo sviluppo di AI-CTD. I nostri risultati possono fornire approfondimenti clinici sulle terapie mRNA e sono necessarie ulteriori ricerche per quanto riguarda l'associazione tra vaccini a base di mRNA e AI-CTDs 35.
I metodi di logia
La fonte dei dati
Questo studio di coorte basato sulla popolazione a livello nazionale è stato condotto utilizzando i dati della coorte KDCA COVID-19 NHIS (K-COV-N). La banca dati NHIS ha fornito dati completi consistenti in dati demografici, dati di ammissibilità assicurativi (tipo assicurativo e area di residenza), stato socioeconomico (livello di reddito), cartelle cliniche ospedaliere e ambulatoriali (diagnotiche e procedure di sequestroco), prescrizioni e risultati degli esami sanitari nazionali (uso di alcol e fumo) pari al 99% della popolazione totale della Corea del Sud 36. La malattia di base di una popolazione è stata confermata quando la malattia è stata identificata a 3 visite ospedaliere o ambulatoriali utilizzando i corrispondenti codici diagnostici della classificazione internazionale delle malattie, Decima revisione (ICD-10). I corrispondenti codici ICD-10 per le malattie sottostanti sono riassunti nella tabella supplementare 22. Le cartelle cliniche che possono identificare la storia medica passata prima della data dell'indice e degli eventi di incidente durante il periodo di osservazione sono disponibili dal 1 gennaio 2016. Il governo sudcoreano gestisce il registro COVID-19 NHIS e il KDCA fornisce dati relativi al vaccino COVID-19, come il tipo, la dose e la data di vaccinazione. Questo studio è stato approvato dal Korean National Institute for Bioethics Policy, e il numero di ricerca per questo studio è stato KDCA-NHIS-2023-1-500.
La popolazione di studio
Nel database NHIS, 15.076.899 individui, circa il 30% della popolazione totale sudcoreana, hanno subito un esame sanitario generale nel 2018. Secondo le normative del fornitore di dati, ci è stato richiesto di limitare la nostra popolazione di studio a 10 milioni a causa di vincoli di privacy e di capacità dei dati. Di conseguenza, abbiamo selezionato a caso 9.945.450 partecipanti, circa il 20% della popolazione totale della Corea del Sud. Dopo aver escluso gli individui con rapporti di esame generale incompleti, sono stati selezionati 9.285.803 individui vaccinati con almeno una dose del vaccino COVID-19 a base di mRNA (BNT162b2 o mRNA-1273) fino al 31 dicembre 2022. Successivamente abbiamo estratto metà della coorte primaria per stabilire la coorte di vaccinazione, il cui indice era la data di somministrazione della prima dose del vaccino COVID-19 a base di mRNA. Poiché la vaccinazione COVID-19 è stata condotta a livello nazionale in Corea del Sud, a partire dall'ottobre 2022, il tasso complessivo di copertura vaccinale tra gli adulti che soddisfano i requisiti per la serie primaria di ciascun vaccino COVID-19 introdotto in Corea del Sud era del 96,6% 13. Pertanto, l'uso di individui non vaccinati come controlli per il confronto avrebbe potuto portare a una selezione di coorte inappropriata e a potenziali pregiudizi di selezione. Invece, il nostro studio utilizza i controlli storici come comparatori. L'altra metà della coorte primaria è stata utilizzata per formare coorti di controllo storiche, mentre il periodo osservazionale del gruppo di controllo è stato spostato indietro di 2 anni dalla data della prima dose di vaccinazione mRNA di individui. I due gruppi di coorte sono stati seguiti dalla rispettiva data dell'indice di studio alla diagnosi della malattia, all'emigrazione, alla morte o alla fine del periodo di studio. Il gruppo di vaccinazione è stato osservato fino al 31 dicembre 2022 e il gruppo di coorte storico fino al 31 dicembre 2020.
I risultati esiti
Abbiamo valutato l'incidenza e il rischio di sviluppare AI-CTD associati al vaccino COVID-19 a base di mRNA durante il periodo di follow-up limitando la popolazione dello studio ai pazienti senza una storia dei rispettivi risultati prima della data dell'indice dello studio. L'insorgenza di ogni malattia di esito è stata definita quando tale malattia è stata identificata a 3 visite a paziente o ambulatoriale utilizzando i corrispondenti codici diagnostici ICD-10. Abbiamo stabilito e valutato tre risultati di controllo positivi (miocardite, pericardite e sindrome di Guillain-Barre), che sono secondo quanto riferito significativamente associati al vaccino COVID-19, nonché agli esiti di controllo negativo (tuno della pelle benigna, melanoma in situ e perforazione della membrana timpanica), che hanno meno probabilità di essere associati al vaccino COVID-19, per garantire la validità del nostro studio. I corrispondenti codici ICD-10 delle malattie connettive autoimmuni del tessuto connettivo e i risultati di controllo predefiniti positivi e negativi sono riassunti nella Tabella 2 supplementari2.
Levariati
Sebbene sia la vaccinazione che le coorti di controllo storico derivino dalla stessa coorte primaria, potrebbero esserci differenze residue nelle caratteristiche basali che erano potenzialmente legate al verificarsi di esiti della malattia. Pertanto, abbiamo preso in considerazione covariati predefiniti, compresi dati demografici e stato socioeconomico, come età, sesso, tipo di assicurazione (standard vs Medicaid), livello di reddito (diviso in quartili in base ai premi dell'assicurazione sanitaria), area di residenza (urbano vs area rurale) e dati generali sull'esame sanitario menzionati in precedenza. Nei dati generali dell'esame sanitario, abbiamo stabilito l'attuale stato di fumo e definito il consumo di alcol come consumo di alcol di routine, indipendentemente dalla quantità o dalla frequenza. Inoltre, abbiamo impostato diverse malattie croniche come covariate predefinite ed elencato i corrispondenti codici ICD-10 nella Tabella 2 supplementari2. Le covariate erano in equilibrio tra le due coorti che utilizzavano IPTW.
Analisi statistica
Le caratteristiche demografiche di base sono presentate come mezzi con deviazioni e frequenze standard con percentuali, a seconda dei tipi di variabili. I punteggi di proporzionalità per gli individui sono stati stimati sulla base di covariati predefiniti che rappresentano la possibilità di appartenere alla coorte di vaccinazione. Questi punteggi sono stati utilizzati per calcolare la probabilità inversa dei pesi del trattamento, ottenuti dividendo la probabilità di appartenere alla coorte di vaccinazione per 1 meno la probabilità di essere nella coorte vaccinale: la probabilità di appartenenza alla coorte vaccinale / (1– la probabilità di essere nella coorte vaccinale). Il saldo covariato è stato valutato utilizzando differenze medie standardizzate prima e dopo l'applicazione degli IPTW. Successivamente, il rischio di esiti predefiniti nella coorte vaccinale è stato stimato e confrontato con quello nella coorte di controllo storica. L'analisi statistica ha coinvolto l'analisi dei rischi proporzionali multivariabili di Cox dopo la regolazione di tutte le covariate predefinite utilizzate per calcolare gli IPTW. Ogni analisi per i risultati includeva solo la popolazione a rischio escludendo coloro che erano già stati diagnosticati con l'esito obiettivo alla data dell'indice o prima. Le analisi dei sottogruppi stratificati sono state condotte in base al sesso, all'età (circa 40 vs - 40), al tipo di vaccino COVID-19 a base di mRNA (BNT162b2 vs mRNA-1273), storia di avere un vaccino COVID non mRNA come il vaccino vettoriale virale (ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) o Ad26.COV2.S) prima della vaccinazione mRNA, e se non fosse stato diagnosticato. Abbiamo anche mirato ad accertare ulteriormente l'impatto della vaccinazione di richiamo, definita dalla somministrazione della terza dose aggiuntiva del vaccino a base di mRNA a seguito del completamento della serie primaria a due dosi dello stesso vaccino a base di mRNA, sull'incidenza di AI-CTD. Poiché lo stato di vaccinazione di un individuo può cambiare durante l'osservazione, abbiamo condotto analisi di rischio proporzionale di Cox estese con la vaccinazione di richiamo come covariato variabile nel tempo. Per ridurre al minimo il rischio di risultati falsi, come gli errori di tipo I dovuti a confronti multipli, abbiamo applicato la correzione Bonferroni per 27 esiti predefiniti. Di conseguenza, la significatività statistica è stata determinata sulla base dell'intervallo di confidenza rettificato per 27 confronti. Tutte le analisi statistiche sono state condotte utilizzando software statistico SAS (versione 9.4; SAS Institute, Cary, NC, USA) e R software statistico (versione 3.4.1; R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).
Riepilogo della segnalazione
Ulteriori informazioni sulla progettazione della ricerca sono disponibili nel Nature Portfolio Reporting Summary linked a questo articolo.
Disponibilità dei dati
I set di dati analizzati durante lo studio in corso sono disponibili nel Servizio nazionale di assicurazione sanitaria in Corea del Sud. Questo protegge la riservatezza dei dati e garantisce che la governance delle informazioni sia robusta. Le domande di accesso ai dati sanitari in Corea del Sud devono essere presentate al Servizio nazionale di assicurazione sanitaria in Corea del Sud. Le informazioni possono essere trovate su https://nhiss.nhis.or.kr/bd/ab/bdaba000eng.do.
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I riconoscimenti
Questo studio ha utilizzato i database KDCA e NHIS per la politica e la ricerca accademica. Il numero di ricerca di questo studio è stato KDCA-NHIS-2023-1-500. Il KDCA è l'Agenzia per il controllo e la prevenzione delle malattie della Corea della Corea. L'NHIS fa parte del Servizio nazionale di assicurazione sanitaria della Repubblica di Corea. Finanziamento: Questa ricerca è stata supportata dal finanziamento del programma di ricerca del Korea Medical Institute. Questa ricerca è stata supportata anche da una sovvenzione del Korea Health Technology Research and Development Project attraverso il Korea Health Industry Development Institute (KHIDI), il Ministero della Salute e del Welfare, Repubblica di Corea (numero di sovvenzione: HI23C1506; S.L.), e da una sovvenzione della National Research Foundation of Korea (NRF) sovvenzione finanziata dal governo coreano (MSIT; no. RS-2023-00249120; S.L.).
Informazioni sull'autore
Note di autoriQuesti autori hanno contribuito in modo equo: Seung-Won Jung, Jae Joon Jeon.
Autori e affiliazioni
Dipartimento di Dermatologia, Università di Yonsei Wonju College of Medicine, Wonju, Repubblica di Corea
Scritto da: Seung-Won Jung, Jae Joon Jeon, You Hyun Kim, Sung Jay Choe & Solam Lee
I contributi
S.J.C. e S.L. hanno pieno accesso a tutti i dati nello studio e si assumono la responsabilità dell'integrità e dell'accuratezza dell'analisi dei dati. S.W.J. e S.L. sono state coinvolte nella concettualizzazione e progettazione dello studio. S.W.J.J., J.J.J., Y.H.K., S.J.C. e S.L. hanno contribuito alla metodologia di studio e alla cura dei dati. S.W.J.J. e J.J.J. sono stati coinvolti nell'analisi, nell'interpretazione dei dati e nella cattura del manoscritto. S.J.C. e S.L. hanno contribuito alla convalida dei dati, alla visualizzazione e alla revisione critica del manoscritto. S.W.J.J., Y.H.K., S.J.C. e S.L. hanno amministrato il progetto.
Gli autori corrispondenti
La corrispondenza a Sung Jay Choe o Solam Lee.
Dichiarazioni etiche
Interessi in competizione
Gli autori non dichiarano interessi concorrenti.
Recensione di Peer
Informazioni sulla revisione di Peer
Nature Communications ringrazia Allison Naleway e l'altra anonima, recensore (s) per il loro contributo alla peer review di questo lavoro. È disponibile un file di peer review.
Informazioni aggiuntive
La nota dell'editore Springer Nature rimane neutrale per quanto riguarda i crediti giurisdizionali nelle mappe pubblicate e nelle affiliazioni istituzionali.
Informazioni supplementari di informativa
Informazioni supplementari
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Sintesi della segnalazione
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